Акутна лимфоцитна леукемија (АЛЛ)

Акутна лимфоцитна леукемија

Акутната лимфоцитна леукемија е болест каде се наоѓаат незрели, абнормални лимфоцити во крвта или во коскената срцевина. Во нормални околности, лимфоцитите се клетки кои се борат против инфекциите. Коскената срцевина, заедно со другите органи од лимфниот систем произведува лимфоцити.

Коскената срцевина е сунѓересто ткиво во внатрешноста на големите коски во телото. Коскената срцевина ги произведува сите три вида на крвни клетки:

• еритроцити (црвени крвни зрнца), кои го пренесуваат кислородот и другите хранливи материи до сите ткива и органи во човековото тело,
• леукоцити (бели крвни зрнца), кои се борат против инфекциите,
• тромбоцити (крвни плочки), кои учествуваат во процесот на згрутчувањето на крвта.

Нормално, коскената срцевина создава клетки, бласти, кои се развиваат (созреваат) во неколку различни типови на крвни клетки, кои имаат свои специфични функции во организмот. Лимфоцитите се наоѓаат во лимфата, која е безбојна, воденикава течност, присутна во лимфните садови и лимфните простори. Лимфните садови се дел од лимфниот систем, кој е сочинет од тенки цевчиња кои се разгрануваат во сите делови на телото, исто како и крвните садови. Долж мрежата од лимфни садови се наоѓаат мали органи во форма на зрна, кои се нарекуваат лимфни јазли. Групи на лимфни јазли се наоѓаат во вратот, во пазувите, во препоните, во малата карлица и во абдоменот. Слезенката (орган во горниот абдомен, кој ствара лимфоцити и ги филтрира старите крвни клетки од крвта), тимусот (мал орган под градната коска) и крајниците (орган во грлото), исто така, се дел од лимфниот систем на човекот.

Имунолошки систем

Лимфоцитите се борат против инфекциите, произведувајќи материи кои се нарекуваат антитела. Овие антитела ги напаѓаат микроорганизмите во телото.

Кај АЛЛ, незрелите лимфоцити не созреваат и почнуваат абнормално да се множат и стануваат прекубројни. Абнормалните малигни клетки брзо се множат и ги заменуваат здравите, нормални клетки. До пропаѓање на коскената срцевина доаѓа кога малигните клетки ќе ги заменат нормалните елементи во коскената срцевина. Пациентот станува осетлив на инфекции и крварење, како резлтат на намалениот број на нормални крвни клетки.

Незрелите малигни лимфоцити се насобираат во лимфните ткива и предизвикуваат оток на зафатените ткива. Малигните лимфоцити може да ги истиснат другите крвни клетки во крвта и коскената срцевина.

Доколку коскената срцевина неможе да произведе доволно црвени крвни зрнца, може да дојде до развој на слабокрвност.

Многу често, коскената срцевина неможе да произведе и доволно крвни плочки-тромбоцити, па може многу полесно да дојде до крварења во кожата и внатрешните органи.

Малигните лимфоцити, исто така, можат да продрат и во другите органи, во `рбетниот мозок и централниот нервен систем (ЦНС).

АЛЛ напредува брзо и може да се јави и кај возрасните и кај децата АЛЛ често тешко се дијагностицира. Раните знаци на болеста можат да бидат слични на грип или на некои други чести заболувања. Акутната лимфоцитна леукемија е одговорна за 80% акутни леукемии во детската возраст, а најголема инциденца има на возраст меѓу 3 и 7 години. АЛЛ, исто така, се јавува и кај возрасните, каде учествува со 20% од сите леукемии.

Причини и фактори на ризик

Повеќето случаи на леукемии немаат јасна причина за нивното јавување. Но, се смета дека зрачењето, некои отрови (бензен), како и некои цитосттици, допринесуваат за развој на леукемијата. Абнормалностите на хромозомите можат, исто така, да имаат улога во развојот на акутните леукемии. Така, ризични фактори за акутна леукемија се: Дауновиот синдром, брат или сестра со леукемија и изложување на зрачење, на хемикалии и некои лекови.

Честотата на леукемијата е 9 на 100 000 луѓе.

АЛЛ кај возрасни

Ризични фактори

Можни ризични фактори за акутна леукемија се:

• машки пол,
• бела раса,
• возраст над 70 години,
• претходно лекување со хемотерапија и/или зрачење,
• изложеност да зрачење, дејство на хемиски канцерогени материи (бензен, формалдехид, пестициди, инсектициди и други загадувања на околината),
• абнормалности на хромозомите, на пример Даунов синдром, брат или сестра со леукемија.

Честотата на појавата на леукемија е 6 од 100 000 луѓе.

Превенција и скрининг

Бидејќи не се познати вистинските причини за појавата на леукемија, таа не може да се превенира. Минималното изложување на разни хемиски канцерогени агенси, на отрови и зрачење, може да го намалат ризикот од развој на леукемија.

Не постојат скрининг тестови за леукемиите.

Симптоми и знаци

Можни симптоми на акутната леукемија се:

• покачена телесна температира, треска, чувство на студ и други симптоми слични на грипот,
• инфекција или „настинка“ која трае долго и не поминува,
• чести инфекции, губиток на апетит и телесна тежина,
• отечени или болно осетливи лимфни јазли (особено на вратот, пазувите и препоните),
• тешкотии во дишењето,
• надуеност на стомакот, кое е предизвикано од зголемувањето на црниот дроб и слезенката,
• главоболка,
• ноќно потење,
• долготрајна слабост и замор,
• болки во коските и зглобовите,
• продолжено или обилно крварење,
• склоност кон појава на модрици по кожата,
• крварење од непацата и десните,
• крварење од носот,
• крварења во кожата,
• ненормални менструални циклуси,
• осип или промени на кожата,
• ситни точкести крварења во кожата (петехии),
• крвни подливи во кожата (ехимози),
• бледило.

Доколку овие наведени симптоми и знаци траат подолго време, потребно да се се отиде на лекарски преглед.

Дијагноза на АЛЛ

За поставување на дијагноза на акутна лимфоцитна леукемија се користат следниве прегледи и тестови:

• анамнеза и детален физикален преглед по системи: може да се открие зголемен црн дроб, слезенка, модрици по кожата, зголемени лимфни јазли и друго),
• комплетен лабораториски преглед на крвта: се утврдува бројот на сите различни крвни клетки во крвта,
• биопсија на коскената срцевина: се прави во случај кога резултатите од испитувањата на крвта покажуваат абнормалности. За време на испитувањето, иглата се внимателно внесува во коската и се зема мала количина на коскена срцевина. Процедурата се изведува под локална анестезија. По земањето на материјалот, тој се испраќа на микроскопско хистопатолошко испитување. Патологот ја поставува дефинитивната дијагноза на акутната лимфоцитна леукемија.
• спинална пункција: лекарот, исто така, може да направи и спинална пункција. При спиналната пункција, иглата се внесува меѓу прешлените и се зема примерок од ликворот, течност која го плакне централниот нервен систем и `рбетниот мозок. Патологот ја испитува течноста под микроскоп, со цел да утврди дали има присутни клетки на леукемијата. Дури тогаш, лекарот може да каже за каков тип на леукемија се работи и да го плранира најадекватното и најдобро лекување, за секој пациент одделно.
• Цитогенетска анализа: тоа е тест при кој се гледаат крвните клетки под микроскоп и се одредува дали постојат одредени промени, односно абнормалности на хромозомите на лимфоцитите. Таа абнормалност, т.е. промена се вика Филаделфија хромозом. Кај оваа абнормалност доаѓа до реципрочна транслокација помеѓу 9 и 22 хромозом {t(9;22)(q34;q11)}.
• Молекуларната промена го активира abl-онкогенот на хромозомот 9 и во пределот на главната точка на прекинот (major break point cluster region) на хромозомот 22. Така доаѓа до формирање на bcr/abl хибриден ген. Карактеристична цитогенетска абнормалност е присутна во 90% од пациентите со хронична мијелоична леукемија, како и во некои случаи на акутни леукемии.
• Инумофенотип: ова е тест со кој крвните клетки се гледаат под микроскоп за да се одредат лозите на кои им припаѓаат туморските клетки, на пример, дали се малигните лимфоцити развиле од B-лимфоцитите или од T-лимфоцитите.

Акутната лимфоцитна леукемија може да ги промени резултатите и на следниве тестови:

• број на Т-лимфоцити (земени од тимусот),
• испитување на антигените на површинските клетки (B-клетки, леукемија/панел лимфом),
• диференцијална крвна слика.

Важноста на откривањето на Филаделфија хромозомот

Филаделфија хромозомот е најпрво препознаен како скратен хромозом 22. Хромозомите се влакнести структури кои се наоѓаат во секоја клетка на човекот.

Постојат 23 пара на хромозоми кои ги носат сите гени кај еден човек. Гените ги одредуваат шифрите за произведување на протеини, кои ги одредуваат сите карактеристики на една личност.

Ова скратување на хромозомот е приметено кај 90% од болните со хронична мијелоидна леукемија. Пореметувањето е откриено само во малигните клетки, додека во нормалните, здрави клетки на организмот, не е најдено ова пореметување. Овој пронајдок значел и откривање на првата сигурна поврзаност на хромозомското пореметување и малигната болест. Подоцна е приметено дека делот од хромозомот 22 кој недостасува, се прицврстил за хромозмот 9, додека пак дел од хромозмот 9 преминал на хромозмот 22 (транслокација е термин за оваа промена на генетскиот материјал). Утврдено е, исто така, дека прекинот на генетскиот материјал на хромозомот 22 се случува секогаш на исто, тесно место. Оваа регија е наречена breakpoint cluster region, или скратено BCR.

Прогноза

Овој тип на леукемија може често успешно да се лекува со разни хемотераписки протоколи. Кај децата, акутната лимфоцитна леукемија многу добро реагира на терапија. Дури 75% од децата со овој тип на леукемија постигнуваат потполна ремисија (комплетно повлекување на болеста) и покасно оздравување.

Можноста за излекување (прогноза) зависи од:

• присуството на Филаделфија хромозомот,
• проширеноста на болеста, односно дали таа го зафатила нервниот систем (централниот нервен систем и `рбетниот мозок),
• возраста на пациентот,
• општата здравствена состојба на пациентот,
• дали се работи за новодијагнстицирана болест или за нејзин рецидив.

Целта на лекувањето е ремисија на малигниот тумор. Ремисија е постигната кога се нормални наодите на периферната крв и на коскената срцевина.

Нови начини на лекување – модификатори на биолошките реакции

Постои се поголем интерес за произведување на поголеми количини на супстанции, кои нормални се наоѓаат во човечкото тело, а кои би се користеле во лекувањето на леукемијата, лимфомите и миеломите. Воглавно, овие супстанции се состојат од 4 вида:

• супстанции кои можат да го попречат создавањето на абднормални клетки (како што е интерферонот, кој се користи кај хроничната миелоцитна леукемија),
• супстанции кои можат да го стимулираат враќањето на нормалната коскена срцевина (како што е факторот за стимулирање на колониите – G-CSF),
• супстанции кои можат да ги стимулираат леукемичните клетки да, на некое време, нормално созреваат (ретиноична киселина),
• супстанции кои му помагаат на имунолошкиот систем да ги уништи абнормалните клетки (како што се моноклоналните антитела).

Постои една релативно ретка болест, која се нарекува леукемија на влакнестите клетки. Таа драматично реагира на интерферон, но денес постојат и подобри средства кои се користат, како што е Cladribine.

Денес се во тек бројни клинички студии и истражувања.

Терапија со тирозин-киназа (tyrosine-kinase) инхибитори

Тироксин-киназа инхибиторите се лекови кои го блокираат ензимот тороксин киназа, кој предизвикува стварање на бели крвни зрца, повеќе отколку што му е потребно на организмот. Постојат два вида на овие лекови: imatinib mesylate (Gleevec) и dasatinib.

Imatinib се користи, воглавно, во лекувањето на АМЛ, а dasatinib се користи во третманот на АЛЛ.

Можни компликации од третманот се:

• ДИК (дисеминирана интраваскуларна коагулација): состојба во која доаѓа до стварање на тромби во малите крвни садови во телото,
• Рецидив на АЛЛ,
• Тешка инфекција.
• Dasatinib кај пациенти со Филаделфија позитивна акутна лимфоцитна леукемија (АЛЛ)

Филаделфија хромозомот е начесто цитогенетско пореметување поврзано со АЛЛ. Овој хромозом е присутен кај околу 20% од возрасните пациенти со АЛЛ.

Филаделфија хромозомот е најважен лош прогностички фактор кај АЛЛ. Тој настанува со реципрочна транслокација на хромозомите 9 и 22. При тоа се создава BCR-ABL протеин, активна форма на ABL тироксин киназата.

Во развојот и прогресијата на акутната лимфоцитна леукемија се вкучени и други фактори. На пример, кај експерименталните глувци било забележано дека се зголемени LYN, HCK и FGR (SRC кинази) во матичните клетки на глушецот со Филаделфија позитивна АЛЛ. Тие протеини се потребни за индукција на Филаделфија позитивната АЛЛ, но не и за хроничната миелоидна леукемија кај глушецот.

Со оглед на агресивниот тек на Фаладелфија позитивната АЛЛ, јасна е потребата за пронаоѓање на ефикасна терапија. Dasatinib е нов орален лек од втората генерација на инхибитори на BCR-ABL, но тој е инхибитор и на SRC киназите. Тој се применува за лекување на Филаделфија позитивните малигни болести како АЛЛ и ХМЛ (хронична миелоидна леукемија). Dasatinib е одобрен во САД и во ЕУ за лекување на болни со ХМЛ во хроничната фаза и во акцелерираната фаза, кај пациенти кои се резистентни на imatinib или кои не го поднесуваат овој лек. Се користи и во третман на Филаделфија позитивната АЛЛ.

Dasatinib е 325 пати попотентен во споредба со imatinib на немутираните BCR-ABL гени, активен е против сите (освен против една) досега тестирани мутации на BCR-ABL, а исто така, силно ги инхибира и SRC коназите, за кои се смета дека се вклучени во резистенцијата на imatinib. За разлика од imatinib, dasatinib не е супстрат на П-гликопротеинската пумпа за која се смета дека е, барем делумно, одговорна за исфрлањето на imatinib-от од крвно мозочната бариера.

Истражувањата на dasatinib-от кај глувците со мозочна ХМЛ покажале дека овој лек доведува до намалување на туморот и до подобро преживување, додека пак imatinib-от не покажал било каква активност кај овие глувци.

Kлиничката студија во својата Фаза 1 покажала дека dasatinib дава хематолошки и цитогенетски одговор кај Филаделфија позитивната АЛЛ. Тој се дава во доза од 70 mg, два пати на ден. Лекот генерално добро се поднесува.

Овие резултати ја довеле студијата во Фаза 2, која имала за цел да ја процени ефикасноста и сигурноста на dasatinib-от кај пациенти со Филаделфија позитивна АЛЛ кои се резистентни на imatinib или не го поднесуваат. Од 36 пациенти кои биле вклучени во оваа студија, 34 пациенти (94%) имале imatinib резистентна болест, а 2 пациенти (6%) не го толерирале imatinib. Со оглед на малиот број на пациенти кои не го толерирале imatinib, резултатите од тие болни не биле посебно анализирани, туку биле интрепретирани во комбинација со болните резистентни на imatinib. Средната возраст на пациентите во оваа клиничка студија била 46 години, 64% биле мажи, а најкраткото време на пратење на болните било 8 месеци. Средното време на траењето на болеста пред започнувањето на терапијата со dasatinib било 20 месеци, и сите пациенти биле петходно изразито петретирани. 15 болни (42 %) од пациентие биле претходно лекувани со трансплантација на матични клетки, 32 болни (89 %) примале хемотерапија, а 3 болни (8 %) примале интерферон-алфа

Сите болни примале претходно imatinib во доза од 400 mg на ден или повеќе.

18 imatinib резистентни BCR-ABL мутации биле најдени кај 25 болни (78%). Кај околу една третина од испитаниците постоела проширеност на болеста надвор од коскената срцевина, а најчесто бил зафатен нервен систем (14%).

Лекувањето со dasatinib резултирало со голем хематолошки одговор (без доказ за леукемија) кај 42% од болните, од кои 67% останале без прогресија на болест.

Комплетен цитогенетски одговор бил постигнат кај 58% од болните. Постоењето на BCR-ABL мутации, поврзани со резистенцијата на imatinib, не влијаело на одговорот на терапијата со dasatinib.

Dasatinib-от добро се поднесувал и само 2 пациенти ја прекинале терапијата, поради несакани, токсични ефекти (осип и гастроинтестинална токсичност).

Најчест несакан ефект била фебрилната неутропенија (изразено намален број на неурофили во крвта пропратен со висока температура). Но, овој несакан ефект ефикасно се отклонувал со намалување на дозата на лекот или со негово прекинување и спроведување на терапија за неутропенијата.

Сепак, допрва треба а биде утврдено средното траење на големиот хематолошки одговор.

Лекувањето на болните со Филаделфија позитивна АЛЛ останува голем клинички предизвик, со оглед на тоа што се болните често отпорни на постоечките тераписки опции и имаат лоша прогноза. Научниците заклучуваат дека dasatinib е сигурен и ефикасен лек и претставува важен тераписки напредок во лекувањето на оваа агресивна болест.

Imatinib (Gleevec)

Со оглед на големиот успех на imatinib-от (селективен инхибитор на BCR-ABL) во третманот на хроничната миелоидна леукемија, било испитувано и неговото делување кај Филаделфија позитивната АЛЛ.

Бројни клинички студии објавиле дека кај пациенти со рецидив на болеста, по нејзино комплетно излекување со стандардна хемотерапија, терапијата со Imatinib дала комплетен хематолошки одговор кај 19% -30% од пациентите.

За жал, често брзо доаѓа до отпорност на туморот на imatinib, после која следува брза прогресија на болеста. Бројни клинички студии се во тек и тие ја испитуваат ефикасноста на imutinib-от во коминација со хемотерапијата и последователната алогена трансплантација на матични клетки.

Резистенција (отпорност) кај Филаделфија позитивните лимфатични леукемии

Некои показатели укажуваат дека може да постои патофизиолошки пат кој е независен од BCR-ABL, кој доведува и до развој на болеста и до резистенција (отпорност) на imatinib. SCR киназите можно е да се вклучените во патогенезата на Филаделфија позитивните акутни лимфатични леукемии и да се одговорни за резистенцијата на imatinib. Откриено е дека кај екстерименталните глувци со Филаделфија позитина АЛЛ се постигнал подобар антилеукемиски одговор со инхибирање на BCR-ABL и на SRC киназите, отколку со инхибирање само на BCR-ABL. Дополнителните механизми кои доведуваат до резистентност кај Филаделфија позитивната АЛЛ ( и ХМЛ) се точкестите мутации на BCR-ABL и други.