Медулобластом

Медулобластом

Медулобластом во детска возраст

Општи информации

Во последниве декади, постигнато е значително зголемување на преживувањето на децата и адолесцентите со малигни заболувања. Децата и адолесцентите со малигни заболувања бараат редовно следење, затоа што несаканите дејства од терапијата можат да перзистираат или да се развијат месеци или години по третманот.

Примарните тумори на мозокот се поделени во различни групи, кои заедно ги сочинуваат најчестите тумори во детството.

Туморите на мозокот се класифицираат според хистологијата, но локализацијата на туморот и неговото ширење се важни фактори, кои имаат влијание врз третманот и прогнозата. Имунохистохемиските анализи, цитогенетиката и молекуларните наоди, како и мерењето на митотската активност, сè повеќе се користат во туморската дијагноза и класификација.

Класификацијата на мозочните тумори во детска возраст е базирана не само врз хистологијата, туку исто така и врз локализацијата. Туморите, класично, се поделени на инфратенторијални, селарни или супраселарни, или лоцирани во кортексот.

Најчестите инфратенторијални тумори (задна, черепна јама) ги вклучуваат следниве поттипови:

• Церебеларни астроцитоми (најчесто пилоцитични, но исто така и фибриларен, како и помалку фреквентните со висок градус);
• Медулобластом (примитивен, невроектодермален тумор-ПНЕТ);
• Епендимом (целуларен, папиларен, светлоклеточен, таницитичен или анапластичен);
• Глиоми на мозочното стебло најчесто се дифузни, внатрешни тумори со висок градус, кои се дијагностицираат неврорадиолошки без биопсија. Фокалните, текталните и егзофитичните, цервикомедуларните тумори се најчесто тумори со низок градус;
• Атипични, тератоидни/рабдоидни тумори.

Тумори што се јавуваат супратенторијално ги вклучуваат туморите што настануваат во селарната или супраселарната регија и/или во церебрумот или диенцефалонот. Селарните/супраселарните тумори чинат околу 20% од сите тумори во детска возраст и ги вклучуваат следниве тумори:

• Краниофарингеом;
• Диенцефални глиоми (централен тумор, кој ги зафаќа хијазмата, хипоталамусот и/или таламусот), обично од низок градус, (вклучувајќи го и астроцитомот, градус 1-пилоцистичен и градус 2);
• Гермином и негерминомски тумор.

Останати тумори, кои настануваат супратенторијално, се следниве:

• Астроцитом или глиом на церебралната хемисфера со низок градус (градус 1-пилоцистичен или градус 2);
• Малигни астроцитоми со висок градус (анапластични астроцитоми глиобластома мултиформе: градус 3 или 4);
• Мешани глиоми (низок градус или висок градус);
• Олигодендроглиом (низок градус или висок градус);
• ПНЕТ (вклучувајќи ги церебралниот невробластом, пинеобластом, епендимобластом);
• Епендимом (целуларен или анапластичен);
• Менингеоми;
• Тумори од хориоидниот плексус (папиломи и карциноми);
• Пинеални, паренхимски тумори (пинеоцитом или мешан пиенален-паренхимски тумор);
• Невронални или мешани, невронални, глијални тумори (ганглиоглиом; дезмопластичен, инфантилен ганглиоглиом; дисембриопластичен, невроепителијален тумор);
• Метастази (ретки) од екстраневрални малигнитети.

Важни општи принципи што треба да бидат земени предвид од страна на професионалците, кои се грижат за децата со тумор на мозокот, се следниве:

• Селектирањето на соодветната терапија може да се спроведе само ако се постави правилна дијагноза и прецизно се детерминира стадиумот на болеста.
• Децата со примарни тумори на мозокот претставуваат голем терапевтски предизвик. За да се постигнат оптимални резултати, потребна е коорди нирана активност од педијатриски специјалисти во областите на неврохирургијата, неврологијата, невропатологијата, радијациската онкологија, педијатриската онкологија, невро-онкологијата, рехабилитацијата, неврорадиологијата, ендокринологијата и психологијата, кои имаат искуство во грижата на пациентите со овие болести.
• Повеќе од половина од децата дијагностицирани со тумори на мозокот ќе преживеат 5 години од дијагнозата. Во некои супгрупи на пациенти, можна е дури и поголема стапка на преживување, а можно е и излекување. Секој третман кај децата треба да биде со куративна намера. Треба да се земат предвид долгорочните секвели од третманот, и тоа пред започнувањето на третманот.
• За повеќето деца со тумор на мозокот, оптималниот третмански режим сè уште не е детерминиран. Децата што имаат тумор на мозокот треба да се земат предвид за вклучување во клинички студии, ако се на располагање. Вакви клинички студии се водат од институции или кооперативни групи.

Причината за повеќето детски тумори на мозокот останува непозната.

Хистолошка класификација

Класификацијата на туморите на мозокот се базира врз хистопатолошка анализа и локализација во мозокот.

Недиференцираните, невроектодермални тумори на церебелумот хистолошки се реферираат како медулобластоми, додека туморите со идентична хистологија во пинеалната регија се дијагностицираат како пинеобластоми. Кортикалните лезии се викаат централни невробластоми или примитивни, кортикални, невроектодермални тумори. Постои различна молекуларногенетска аберација во туморските клетки на медулобластомите и супратенторијалните, примитивни, невроектодермални тумори. Номенклатурата на педијатриските тумори на мозокот е контроверзна и потенцијално збунувачка. Некои патолози го бранат ставот за отфрлање на традиционалната, морфолошки базирана класификација на медулобластомот во корист на терминологијата, која се заснова повеќе врз фенотипската карактеристика на туморот. Во таков систем на класификација, медулобластомот се реферира како примитивен, невроектодермален тумор и потоа се дели врз база на клеточната диференцијација. Најновата класификација на Светската Здравствена Организација за туморите на мозокот го задржува терминот медулобластом за недиференциран тумор на задната, черепна јама. Исто така, остануваат одделните категории за супратенторијалните, примитивните, невроектодермални тумори; епендимобластомите и пинеобластомите. Патолошката класификација на педијатриските тумори на мозокот е специјализирана област, која и понатаму еволуира. Се препорачува хистопатолошко дијагностицирање од невропатолог, кој има искуство во оваа област.

Поделба по стадиуми

Медулобластом

Овој тумор најчесто води потекло од церебелумот (мал мозок). Може да се шири континуирано во церебеларните педункули, базата на четвртата комора, во ‘рбетниот мозок или нагоре кон тенториумот. Ширењето може да биде и преку цереброспиналната течност, интракранијално и/или кон ‘рбетниот мозок. Секој пациент со медулобластом треба да се евалуира дијагностички во целата цереброспинална регија и кога е можно, да се изврши и анализа на лумбалната цереброспинална течност за слободни, туморски клетки. Најчувствителниот метод за евалуација на субарахноидалните метастази во ‘рбетниот мозок е МРИ со гадолиниум. Бидејќи медулобластомот понекогаш метастазира надвор од централниот нервен систем, особено во коските, скенот на коските во корелација со графијата на коските, како и аспирациската биопсија на коскената срж, може да биде од корист кај симптоматските пациенти или кај оние пациенти со абнормална крвна слика при дијагнозата.

Цереброспиналните анастамози за време на хируршкиот третман не покажале зголемен ризик за лептоменингеален релапс.

Најчесто користен систем на поделба по стадиуми е оној што го оценува туморот според интраоперативната евалуација на неговата големина и екстензија, подеднакво како и присуството на метастатска болест. Сега се користат алтернативни, постоперативни системи за одредување на стадиумите, кои се базираат врз хируршката импресија и постоперативните студии, реализирани врз радиолошките методи на визуелизација. Пациентите со дисеминирана болест во текот на дијагнозата најчесто се со највисок ризик за релапс на болеста. Останатите фактори што придонесуваат за лош исход се: ниската возраст при дијагнозата, зафаќањето на мозочното стебло, суптоталната ресекција и тумори што не припаѓаат на задната черепна јама.

Прогностичкото значење на зафаќањето на мозочното стебло сè уште се дебатира. Овие прогностички варијабли треба да се евалуираат во контекст на применетиот третман.

Туморските, биолошки маркери се асоцирани со прогнозата, но не сите извештаи конзистентно ја идентификуваат прогностичката сигнификантност за истите маркери. Јадрената експресија на p53 и прекин на p53/ARF туморските супресори, како и HER2/ErbB2 експресија, се асоцирани со лоша прогноза. Амплификацијата и преекспресираноста на MYCC/MYCN е асоцирана со лоша прогноза, која е спомната во некои студии, а кај некои не е. Контроверзно е дека TrkC mRNA или протеинската експресија е поврзана со поволна прогноза, но не универзално. Профилирање на генската експресија може исто така да придонесе за прогностички информации, кои се независни од клиничките варијабли. Не постои консензус за тоа како биолошките карактеристики треба да се применат директно во одлуката за третман.

Студиите што се во тек бараат податоци кои што ќе дозволат валидна класификација на факторите на ризик, базирани врз биолошките карактеристики.

Две главни групи на категории на ризик се дефинирани според клинички критериуми и денес се користат:

• Среден ризик: деца постари од 3 години со тумор во задната черепна јама, туморот е целосно или речиси целосно (<1,5ccm резидуална болест) ресециран, без дисеминација;
• Висок ризик: деца на 3-годишна возраст или помали или со метастатска болест и/или суптотална ресекција (>1,5ccm резидуална болест) и/или локализација надвор од задната черепна јама.

Преглед на опциите за третман

Подобрувањето на стапката на преживување кај пациентите со малигноми во детска возраст е резултат од клиничките студии што се обиделе да ги подобрат достапните, прифатени терапии.

Клиничките студии во педијатријата се дизајнирани да ги компарираат новите терапии со терапиите што денес се прифатени како стандард. Овие компарации можат да се направат со рандомизирани студии на два третмански режима или со евалуирање на еден нов третмански режим и компарација на резултатите со тие претходно, добиени со постојните терапии.

Поради тоа што малигномите во детството се ретки, сите пациенти со тумори на мозокот треба да се земат предвид за вклучување во клиничките студии. За да се одреди и имплементира оптималниот третман, потребно е вклучување на мултидисциплинарен тим на онколошки специјалисти, кои имаат искуство во третманот на мозочните тумори во детска возраст. Двете методи, и хируршкиот и радиотерапевтскиот третман на педијатриските тумори на мозок, технички се многу софистицирани и треба да се спроведуваат во центри што имаат искуство во оваа област, за да се постигнат оптимални резултати. Помалку оптимални техники можат да резултираат со неуспех на спојување на мозочните и ‘рбетните радијациски полиња или во регијата на крибриформната плоча. Поради тоа, пациентите треба да се третираат во центри со искуство во оваа терапија.

Во минатото, третманот го вклучувал хируршкиот метод со радиотерапијата. Постои доказ којшто сугерира дека поекстензивната хируршка ресекција е поврзана со зголемена стапка на преживување, посебно кај деца со недисеминирана болест во задната мозочна јама за време на дијагнозата. Се покажало дека хемотерапијата е активна кај пациентите со медулобластом. Проспективни, рандомизирани студии, како и големи студии на еден режим, сугерираат дека адјувантна хемотерапија дадена за време и по радиотерапијата го подобрува целокупното преживување, кај групата пациенти со помалку поволни прогностички фактори, за што постојат верни резултати за улогата на хемотерапијата кај медулобластомите. Децата помлади од 3 години имаат посебна чувствителност кон несаканите ефекти на радијацијата врз развојот на мозокот. Често се забележуваат ефекти на намален раст и невролошки развој, особено кај помалите деца. Поради ова, улогата на хемотерапијата во одложувањето на администрацијата на радијациската терапија е во клиничко испитување. Прелиминарните резултати сугерираат дека хемотерапијата може да служи за одложување, а понекогаш и за избегнување на потребата за радијациска терапија кај децата со медулобластоми. Следењето е дел од тековните студии за медулобластомите. Секундарните тумори се дијагностицирани со поголеми стапки кај пациентите со долгорочно преживување. Долгорочното справување со овие пациенти е комплексно и бара мултидисциплинарен пристап.

Нетретиран медулобластом во детска возраст

Внимателната евалуација за одредување на целосното ширење на болеста треба да претходи на третманот кај медулобластомот. Хируршки треба да се направи обид за максимална туморска редукција. Децата без дисеминација на болеста при дијагнозата имаат подобро преживување, ако постои минимална резидуална болест по хируршкиот третман. Треба да се спроведат постоперативни студии, за да се одреди дали пациентот има висок ризик за релапс. Пациентите со метастази или сигнификантен локален резидуален тумор треба да се земат предвид за висок ризик релапс и треба да се третираат во протокол, специјално дизајниран за нив.

Опции за третман

Опции за третман опишани според групирање на ризикот:

Среден ризик:

• Традиционалниот постхируршки третман за овие пациенти е радиотерапијата од 5400 до 55 80 cGy на задната, черепна јама и приближно 3600 cGy на целиот мозок и на ‘рбетниот мозок. Стандардниот буст на медулобластомот ја опфаќа целата задна черепна јама.
• Податоците добиени од моделите на неуспех сугерираат дека бустот на лежиштето на туморот е еднакво ефективен, а со намалена токсичност. Минималната доза на радиотерапијата за контрола на болеста е сè уште непозната. Обидите да се намали краниоспиналната радиотерапија на 2340 cGy без хемотерапија резултираа со зголемена инциденца на изолирани, лептоменингеални релапси. Намалувањето на дозата на невроаксисот (2340 cGy), во комбинација со хемотерапија, покажало контрола на болеста кај 80% од пациентите и придонело за намалување на сериозноста на неврокогнитивните секвели.
• Пациентите со долго преживување, кои биле пред пубертет за време на дијагнозата, се со голем ризик за недоволен раст поради хипоталамичната засегнатост. Кај овие пациенти, внесот на терапија со хормонот на раст не покажал зголемување на веројатноста за релапс на болеста.
• Кај пациентите со среден ризик може да се применат третмански опции кои се под клиничка евалуација.

Висок ризик:

• Кај пациентите со висок ризик, додавањето на хемотерапијата ја подобрува должината на преживување без знаци на болеста. Некои студии покажале дека приближно 50-60% од пациентите ќе искусат долгорочна контрола на болеста. Ова се пациенти коишто за време на дијагнозата имаат локално екстензивен, а понекогаш и неоперабилен тумор во задната черепна јама и/или метастатска болест во или надвор од ЦНС. Адјувантната хемотерапија го подобрува преживувањето без знаци на прогресија на болеста кај овие пациенти со висок ризик за време на дијагнозата. Ваквите пациенти треба да се земат предвид за вклучување во клиничка студија. Пациентите со долго преживување, кои биле пред пубертет за време на дијагнозата, се со голем ризик за недоволен раст поради хипоталамичната засегнатост. Кај овие пациенти употребата на терапија со хормонот на раст не покажала зголемување на веројатноста за релапс на болеста.

Деца помлади од 3 години:

• Некои пациенти помлади од 3 години со новодијагностициран медулобластом ќе одговорат, барем парцијално, на хемотерапијата. Останатите пациенти, особено оние со минимална постоперативна резидуална болест, можат да имаат долготраен одговор. Децата третирани само со хемотерапија можат да имаат подобри неврокогнитивни резултати, отколку оние третирани со радиотерапија, со или без хемотерапија. Поради ова, кај пациентите помлади од 3 години треба да се земе предвид вклучувањето во студии што користат хемотерапија за одложување, модифицирање или можно избегнување на потребата за радиотерапија. Високодозната хемотерапија со автологна трансплантација на коскената срж, следено со фокална радиотерапија, е користена со делумен успех кај млади деца со локален рецидив, по неуспехот на примарната хемотерапија. Иако хемотерапијата се користи за да се превенира невролошкото оштетување на мозокот, предизвикано од радиотерапија кај многу млади пациенти, невролошките дефицити можат да се појават во детството пред иницијалната терапија, со појава на прогресивно невролошко оштетување за време на терапијата.
• Кај деца помлади од 3 години може да се применат третмански опции кои се под клиничка евалуација.

Рецидивен медулобластом во детска возраст

Рецидивите не се ретки и можат да се развијат многу години по иницијалниот третман. Болеста може да рецидивира на местото на примарниот тумор или да дојде до расејување преку цереброспиналната течност. Околу 60% од пациентите со локализирана болест за време на дијагнозата ќе добијат дисеминирана болест при релапс, и покрај реализираните 3600 cGy од радиотерапијата.

Релапс надвор од ЦНС може да се јави, но ретко (1-2%), и тоа кај пациентите што биле третирани само со радиотерапија. Системските релапси се ретки, но можат да се појават.

Релапсот мора да биде потврден со биопсија, бидејќи се можни други ентитети како секундарен тумор или некроза на мозокот како последица на зрачењето.

Потребата од повторен хируршки третман мора да биде индивидуализирана според иницијалниот тип на туморот, времето на релапсот и клиничката слика.

Рецидивите што се јавуваат по зрачната терапија можат да бидат третирани со хемотерапија, која вклучува: Vincristine, Cyclophosphamide, Cysplatine, Carboplatine, Lomustine и Etoposide. И ако се добива одговор кај повеќе од 50% од пациентите, долгорочното следење на болеста е ретко. Влезот во студиите, со нови терапевтски пристапи, каде што се вклучени високи дози на хемотерапевтици и спасување на соодветните клетки од мозочното стебло во периодот на релапсот, по зрачната терапија или зрачната терапија и хемотерапијата, би требало да се препорача.

Цитостатска терапија – протоколи

Адјувантна хемотерапија, по спроведен хируршки третман кај деца од 3 до 16 г.

Во текот на првите 28 дена, по хируршкиот третман се започнува со хемотерапија, во интервал од 3 недели, во наизменични циклуси на првата и втората комбинација, вкупно 4 циклуси.

Vincristine 1,5mg/m² i.v. 1, 7 и 14 ден (10 недели)

Etoposide124 100mg/m² i.v. 1, 2 и 3 ден

Carboplatin 500mg/m² i.v. 1 и 2 ден

Vincristine 1,5mg/m² i.v. 1, 7 и 14 ден (само 1 ден за четвртиот циклус)

Etoposide 100mg/m² i.v 1, 2 и 3 ден

Cyclophosphamide 1,5gr/m² i.v. 1 ден

Uromitexan125 (Mesna) 750mg/m² i.v. (15 минути пред и 4 и 8 часа по cyclophosphamide)

Радиотерапијата започнува веднаш по последниот хемотерапевтски циклус.

Следење по радиотерапијата: на секои 6 месеци во првата година, на секои 3 месеци во втората година, на секои 4 месеци во третата година, а потоа на секои 6 месеци.