Невробластома

Невробластома

Епидемиологија

Неуробластомот се наоѓа на четврто место по честота на јавување од сите малиги тумори во детската возраст, по леукемиите, лимфомите и мозочните тумори. Две третини од пациентите се под 5 годишна возраст, а пикот на инциденцата е во втората година од животот.

Неуробластомот потекнува од клетки на симпатичкиот нервен систем, вклучувајќи ја надбубрежната жлезда и паравертебралните симпатички нервни ганглии во вратот, градниот кош, абдоменот и малата карлица.

Неуробластомот е детска форма на рак кој најчесто започнува во абдоменот и обично се јавува кај мали деца. Ретко заболуваат децa постари од 10 години.

Една третина од неуробластомите се развива во надбубрежните жлезди, a другата третина во ганглиите на симпатичкиот нервен систем, најчесто во абдоменот. Преостанатите случаи на неуробластом се јавуваат во градниот кош, вратот или малата акрлица. Некои форми на неуробластом започнуваат во коскената срцевина.

Во некои случаи болеста толку брзо се шири што не е можно да се утврди од каде почнала болеста.

Неуробластомот се карактеризира со способност за спонтано повлекување (регресија) и созревање на клетките во нервните ганглии. Ова повлекување може да биде спонтано, но и после лекување, особено кај многу млади пациенти.

Фактори на ризик

Како и за сите останати карциноми, така и за неуробластомот, не е позната причината за неговото јавување.

Цитогенетските студии покажаа присуство на абнормални хромозоми во неуробластомите. Сепак, улогата на овие цитогенетски абнормалности во настанувањето на неуробластомот, како и нивната прогностичка важност се уште не се доволно разјаснети.

Неодамна научниците го идентификуваа генот кој го предизвикува појавувањето на неуробластомот, редок и агресивен рак кај децата. Новото откритие, како што јавуваат истражувачите, би требало да придонесе за изнаоѓање на нови третмани на болеста.

Научниците од САД, Италија и Белгија тврдат дека мутацијата на генот ALK е поврзана со неуробластомот. Мутацијата на ALK генот му помага на ракот побргу да расте и да се прошири.

Ова е особено важно откритие, кое не само што ќе помогне да се разберат генетските корени на оваа малигна болест, туку ќе помогне и во изнаоѓање на нови начини на лекување.

Клиничка слика

Првите симптоми на болеста често се неспецифични, како губиток на апетит, општа слабост, малаксаност, замор и болки во коските. Поради почетните некарактеристични симптоми, неуробластомот потешко се дијагнозтицира во почетните стадиуми на болеста.

Другите симптоми многу зависат од тоа каде неуробластомот започнува. Симптомите и знаците кај неуробластомот зависат, пред се, од локализацијата на примарниот тумор, како и од неговата проширеност

Неуробластомот најчесто се јавува како туморска маса во абдоменот (надбубрежната жлезда е примарно место во 38% од случаите) или како асимптоматска туморска маса во задниот медијастинум (во градниот кош).

Ако туморот е во абдоменот, може да дојде до зголемен обем на стомакот, болки во стомакот, запек, отежнато мочање. Понекогаш се јавува и зголемен крвен притисок.

Ако туморот се наоѓа во градниот кош, детето може да се жали на отежнато дишење, недостиг на воздух, напади на гушење, како и тешкотии при голтањето.

Ако туморот се јави во вратот, често е присутна видлива тврдина на вратот, а понекогаш може да се јави и отежнато дишење и голтање.

Доколку постојат малигни депозити во кожата, може да се видат мали, сини или црни чворчиња по кожата.

Ако туморот врши притисок на `рбетниот столб, децата може да имаат чуство на слабост, трнење во нозете и несигурен од. Доколку детето сеуште не е проодено, може да се забележат намалени движења на нозете. Исто така, тие може да имаат и запек или отежнато мочање.

Туморите локализирани во паравертебралните (долж рбетниот столб) симпатички нервни ганглии, поради нивното ширење во интервертебралните отвори, даваат невролошки симптоми како: парезии и парализи (поради компресија на рбетниот мозок и на корените на нервите).

Доколку е зафатена коскената срцевина може да се јави анемија (поради намален број на црвени крвни клетки во крвта), крварење во кожата или внатрешните органи (поради намален број на крвни плочки во крвта), инфекции (поради намален број на бели крвни зрнца во крвта).

Неуробластомот често продуцира супстанции наречени катехоламини. Катехоламините се стварат од надбубрежните жлезди и се супстанции кои испраќаат пораки помеѓу нервните клетки.Организмот ги разградува катехоламините во негови метаболити, кои се излачуваат преку мочката. Кај неуробластомот, надбубрежните жлезди произведуваат катехоламини во големи количини.

Повеќето деца со неуробластом имаат многу повисоки вредности на катехоламини од нормалните. Лекарот го испитува присиството на катехоламините во крвта и мочката. Високите вредности на катехоламините можат да предизвикаат: проливи, зголемено потење, црвенило на кожата, забрзана работа на срцето и висок крвен притисок, губиток на телесна тежина.

Неуробластомот има голема склоност да метастазира по крвен и лимфен пат и да се прошири во далечните ткива и органи во телото. Така, дури 62% од пациентите за време на првичната дијагноза на болеста, имаат метастази и тоа најчесто во скелетот, црниот дроб, коскената срцевина, белите дробови и кожата.

Кај пациентите со метастатска болест, симптомите варираат и зависат од тоа кој орган или ткиво е зафатено со метастази.

Неспецифични, поретки симптоми се: треска, пролив, висок крвен притисок, а понекогаш и видлива лимфоаденопатија (зголемени лимфни јазли во вратот, градниот кош, абдоменот и малата карлица.

Поставување на дијагноза

Дијагнозата се поставува со повеќе дијагностички постапки:

Првични дијагностички постапки

Општ лекарски преглед (анамнеза и физикален преглед)

Првична дијагностичка постапка е анамнезата и физикалниот преглед по системи, односно општиот лекарски преглед.

Општиот лекарски преглед е првиот и најважен чекор во поставувањето на правилна дијагноза, а со тоа и во одредувањето на адекватна терапија. Иако лекарскиот преглед се изведува по строго утврден редослед, сепак интерпретацијата на наодите зависи од умешноста и знаењето на самиот лекар.

Прегледот започнува со земање на анамнеза, т.е лекарот го испрашува пациентот за историјата и развојот на болеста. Овој дел од прегледот речиси целосно зависи од способноста на лекарот за воспоставување на контакт и здобивање на довербата на детето. Бидејќи неуробластомот се јавува во детска возраст, а поекогаш и кај многу мали деца, често пати се зема хетероанамнеза, односно податоците за симптомите и знаците на болеста ги дават неговите родители.

Вториот дел е физикалниот преглед, односно преглед по органски системи. Секако дека при физикалниот преглед најголемо внимание се обрнува на оние органи и делови од телото за кои детето се жали, но при секој преглед рутински се изведуват аускултација со стетоскоп („слушање“) на градниот кош и мерење на крвниот притисок.

Утврдувањето на вистинскиот проблем на пациентот може да биде доста тежок процес, доста често децата се исплашени и вознемирени.

Анамнезата, како и физикалниот преглед бараат големо внимание и трпеливост од страна на лекарот.

Вториот дел од прегледот е физикалниот преглед, кој подразбира преглед на телото, при што прво лекарот го зема во предвид изгледот на пациентот, неговата висина, ухранетост и дали остава впечаток на лесно, средно или тешко болен пациент. Обично прегледот започнува од главата па надолу, при што во зависност од симптомите на детето се прегледуваат најчесто грлото, надворешниот ушен канал со ушното тапанче (отоскопија) , тироидната жлезда на вратот и се прегледуваат лимфните јазли на вратот.

На градниот кош се врши аускултација со стетоскоп, со што се прегледуваат белите дробови и срцето. Аускултацијата е незаменлив метод за дијагноза на голем број на болести, од пневмонија до вродени срцеви мани. Дури и кога и со наодот од аускултацијата не може со сигурност да се каже точно која болест е во прашање, сепак има огромна важност затоа што врз основа на тоа пациентот се праќа на понатамошно иследување. Многу тешко може со 100% сигурност да се постави дијагноза за одредено заболување, само со аускултација, но сепак тој е многу битен за одредуавње на понатаошните дополнителни дијагностички процедури.

Прегледот на стомакот најчесто се изведува доколку детето се жали на болка во стомакот, пролив, доколку има жолтица и слично. При прегледот се изведува палпација („напипување“) на органите (особено внимание се посветува на црниот дроб како и на болните точки) со што се утврдува нивната големина, се испитува постоењето на слободна течност во стомакот (асцит). Може при преглед на абдоменот да се напипа туморска маса во абдоменот.

Во зависност од симптомите, прегледот продолжува на екстремитетите, рацете и нозете, каде се гледа опсегот на нивното движење, се проверува пулсот во периферните артерии и друго.

Сите деца се различни и различно реагираат на иста болест, различно поднесуваат болка и слично, така да секој пациент треба да се разгледува индивидуално.

Општиот преглед би требало да трае најмалку 15 минути.

По земените податоци за историјата на болеста и нејзиниот развој и по извршениот физикален преглед, третата фаза е поставувањето на дијагноза. Постојат мал број на болести, кои можат да се дијагностицираат и лечат веднаш, без изведување на посебни испитувања.

Лабораториски испитувања на крвта и мочката

Лабораториските испитувања се многу важни првични дијагностички методи. Во рутински испитувања спаѓаат: крвна слика и седиментација.

Покрај рутинските испитувања, потребно е да се испитаат и хепаталните ензими, алкалната и киселата фосфатаза, уреата, креатиннот и електролитите. Се прават и лабораториски иследувања со цел да се откријат метаболити на катехоламини и се зема 24 часовен примерок на мочка.

По општиот лекарски предглед и комплетната биохемиска анализа на крвта и мочката, лекарот веќе може да се посомнева за постоење на одредено заболување и ќе одреди и други дополнителни испитувања.

Дополнителни дијагностички процедури

Дополнителните испитувања опфаќаат бројни дијагностички процедури, со кои се поставува точната дијагноза на болеста, но исто така, се одредува и стадиумот на болеста, кој е многу важен прогностички фактор.

Од стадиумот на болеста зависи и кој терапија ќе се примени. Обично, терапијата сé планира индивидуално, кај секој пациент одделно, во зависност, пред сé, од стадиумот на болеста, од степенот на диференцираноста на туморот (градус, G), од хистопатолошкиот тип на туморот, но и во зависност од возраста на детето, неговата општа состојба и од други фактори.

Со цел да се утврди локализацијата на туморот, како и евентуалната негова проширеност во далечните тквива и органи, се прават дополнителни испитувања.

Дополнителните испитувања ги одредува лекарот, врз основа на анамнезата и физикалниот преглед.

Кај неуробластомот се изведуваат следниве испитувања:

Рендгенграфија на бели дробови

Нативната снимка на белите дробови е значајна и едноставна метода со која се одредува локализацијата и карактеристиките на туморската маса и евентуалната проширеност во регионалните лимфни јазли (хиларни и медијастинални).

Ехотомографскиот преглед на абдомен

Ехотомографскиот преглед (ултразвук) користи звуци со висока фрекфенција, кои преку сонда се насочуваат кон телото на пациентот. Преку истата сонда се регистрираат одбиените зрачни бранови и врз основа на разликата од влезниот сноп на ултразвучните зраци и одбиените зраци се добива слика за внатрешните органи и структури на телото. Таа слика се гледа на монитор.

Ехотомографскиот преглед на абдоменот ни дава преглед на сите органи и структури во абдоменот, а посебно е корисна дијагностичка метода за откривање на туморска маса во абдоменот, како и метастази во црниот дроб и лимфните јазли.

Оваа медота помага и за одредуавње на стадиумот на болеста.

Компјутерска томoграфија на граден кош и абдомен

Компјутерската томографија (КТ) користи посебна опрема со рендген зраци за добивање на слики од телото од различни агли. Податоците се анализираат и се обработуваат со помош на компјутер. Така се добиваат дигитални слики кои прикажуваат пресеци на телото низ органите и ткивата. На тој начин се овозможува тродимензионален детален приказ на надолжни и на напречни пресеци на сите ткива и органи. КТ е најпрецизна дијагностичка метода.

КТ е попрецизна дијагностичка метода отколку ехотомографијата. Таа дава морфолошки изглед на туморот, овозможува да се измери неговата големина, да се утврди неговата локализација и проширеност во околните ткива и структури.

КТ се користи и за планирање и за соодветно администрирање на радиотерапијата со помош на КТ симулатор.

КТ се користи за прецизно водење на биопсијата и на другите минимално инвазивни процедури, како и за планирање на хируршкиот третман и за утврдување на операбилноста на туморот.

Оваа дијагностичка процедура е безболна и не дава несакани ефекти.

Пиелографија

Тоа е дијагностичка метода при која се прават повеќе серии на рендгенски филмови на целиот уринарен тракт кои се прават со вбризгување на специјален контраст во вена (интравенска пиелографија-ИВП) или со вбризгување на контраст во уретрата (ретроградна пиелографија).

Со ова метода се визуелизираат сите органи на уринарниот систем и може да се откријат одредени абнормалности. Со оваа метода се одредува и евентуалната зафатеност на уринарниот систем со туморот.

Сцинтиграфски преглед (скен) на скелетот

Неуробластомот често дава коскени метастази, кои настануваат со расејување на карциномските клетки од примарниот тумор, по крвен пат. Може да биде зафатена која било коска од телото, но најчесто промените се во ‘рбетот и на карлицата.

Со сцинтиграфскиот преглед на скелетот се откриваат овие промени во целиот скелет.

Овој преглед се изведува со претходно вбризгување на раствор со радиоактивен технициум кој се аплицира во вена. По 90 минути од аплицирањето се прави сцинтиграфскиот преглед. Радиоактивниот технициум се депонира во метастазичните промени во сите коски од скелетот и на тој начин се добива снимка на која се гледаат метастазите како темни зони.

Методата е безболна и не дава никакви несакани ефекти.

Многу е прецизна и со неа може да се откријат и најмали промени.

MIBG – скен е посебен вид на скен кој се користи во дијагнозата на неуробластомот. Неуробластомот ја апсорбира супстанцијата наречена MIBG. Лекарот внесува многу мала количина на радиоактивен јод во MIBG, а потоа оваа супстанција се внесува во крвта на пациентот. Малигните клетки го апсорбираат радиоактивниот јод и MIBG и тој станува видлив на скенот.

Биопсија од примарниот тумор

За поставување на дефинитивна дијагноза на неуробластомот се прави биопсија на примарниот тумор. Доколку е туморот локализиран во абдоменот, во градниот кош или на вратот, може со помош на ехотомографско водење да се земе материјал за хистопатолошка анализа. Овој материјал се праќа до специјалист-патолог, кој ја поставува дефинитивната дијагноза на туморот, како и го одредува степен на д иференцираноста на неуробластомот (градус G).

Биопсија на коскената срцевина

Биопсија на коскената срцевина се прави во случај кога резултатите од испитувањата на крвта покажуваат абнормалности. За време на испитувањето, иглата се внимателно внесува во коската и се зема мала количина на коскена срцевина. Процедурата се изведува под локална анестезија. По земањето на материјалот, тој се испраќа на микроскопско хистопатолошко испитување. Патологот ја поставува дефинитивната дијагноза.

Стадиуми на болеста

Интернационален неуробластома стејџинг систем

Стадиум I

• Туморот е ограничен на структурата од која потекнува.

Стадиум II

• Туморот се шири вон органот или структурата од која потекнува, но не ја поминува средишната линија на телото. Може да бидат зафатени регионалните лимфни јазли од истата страна.

Стадиум III

• Туморот се шири вон средишната линија на телото и може да бидат зафатени лимфните јазли од двете страни на телото (на пример од двете страни на вратот).

Стадиум IV

• Метастатска болест, со присуство на метастази во коските, внатрешните органи, мекото ткиво и оддалечените лимфни јазли.

Стадиум IVS

• Пациенти кои би биле во прв или втор стадиум, но имаат далечни метастази во црниот дроб или коскената срцевина, без радиолошки доказ за коскени метастази.

Лекување на неуробластомот

За одредување на најадекватна тераписка опција за одреден пациент, се разгледуваат многу фактори, како на пример: стадиумот на болеста, градусот на туморот, возраста на пациентот, неговата општа состојба и други фактори. Секој пациент треба да се разгледува одделно и да се избере најдобрата тераписка опција за него.

Расположиви тераписки опции за неуробластомот се:

• хируршки третман,
• радиотерапија,
• хемотерапија.

Кој од овие тераписки опции, или нивна коминација, ќе се примени, зависи од сите претходно наведени фактори.

Хируршки третман

Хируршкиот третман игра важна улога во третманското водење на пациентите со ран стадиум на неуробластом. Доколку туморот е операбилен, хируршкиот третман е терапија на избот. При тоа, по оперативниот третман, можно е да нее потребна дополнителна терапија.

При присутни метастази во далечните органи и ткива, првичната улога на хирургијата е да обезбеди материјал за микроскопска хистопатолошка анализа. Во полсениве години, материјал за хистопатолошка анализа се зема и со перкутана биоспија водена под екран (со помош на ехотомографија или компјутеризирана томографија).

Радиотерапија

Радиотерапијата е втора тераписка опција во третманот на неуробластомот. Таа има за цел постигнување на локална контрола на болеста, односно намалување на појавата на локални рецидиви.

Радиотерапијата се спроведува кај пациенти кај кои не е извршена радикална операција, односно кај кои не е изваден туморот во целост и постои заостанат тумор. Исто така се применува и при постоење на метастази во лимфните јазли. Примената на постоперативната терапија ја подобрува локалната контрола на болеста и прогнозата.

Постоперативната радиотерапија се спроведува со помош на линеарен акцелератор, со користење на високоенергетски фотони (X-зраци).

Во текот на изминатите неколку декади, со воведувањето на сè пософистицирани и попрецизни техники на зрачење, постигнат е огромен напредок во радиотерапијата. Со овие модерни техники на зрачење се постигнува прецизно доставување на повисока доза во пределот на туморот, а минимално озрачување на околните ткива. Исто така, се постигнува и подобра локална контрола, како и помалку акутни и доцни несакани ефекти.

3Д КРТ користи компјутерски софтвер за интегрирање на КТ снимките од внатрешните ткива и органи на пациентот. Тоа овозможува попрецизно формирање на високата волуменска радијациона доза соодветно на обликот на туморот. 3Д КРТ на тој начин ги намалила како акутните, така и доцните несакани токсични ефекти врз нормалните ткива и околни органи кај пациентите со неуробластом, а од друга страна се постигнала повисока кумулативна доза во самиот тумор.

Радиотерапијата е тераписка опција и за пациенти со неоперабилен тумор.

Хемотерапија

Доколку туморот дал метастази во далечните органи и твива за време на првичната дијагноза, или е туморот проценет како високо ризичен за метастазирање (врз основа на направените биолошки тестови), се применува интензивна хемотерапија.

Хемотерапијата е тераписка опција кај метастатскиот неуробластом, како и кај големи неоперабилни неуробластоми.

Таа може да се примени како предоперативна (неоадјувантна) кај пациенти со големи, првично неоперабилни тумори. Целта на оваа неоадјувантна терапија е да го намали туморот и да го од неоперабилен претвори во операбилен.

Исто така таа се применува и кај големи тумори кои не се целосно хируршки отстранети и кај кои постои висок ризик од локален рецидив на болеста и ризк од метастазирање.

Испитувани се бројни цитостатици во третманот на неуробластомот. Како најефикасни се покажале: етопозид, цисплатил, доксорубицин, винкристин и циклофосфамид.

Хемотерапија со високи дози и трансплантација на матични клетки

За одредени пациентиможе да се применат високи дози на хемотерапија, после што следи пресадување (трансплантација) на матични клетки. Терминот „пресадување на коскена срцевина“ се користи за опишување на процесот на земање на клетки од коскената срцевина и нивно повторно враќање (реинфузија) во пациентот. Ова повторно враќање на земените матични клетки се прави по примена на многу високи дози на хемотерапија и/или радиотерапија. Овој процес се нарекува пресадување на матични клетки (stem cell transplantation).

Матичните клетки кои се развиваат и делат во коскената срцевина се одговорни за стварањето на сите три вида на крвни клетки: еритроцити, леукоцити и тромбоцити. Матичните клетки, исто така, во мал број циркулираат и во крвотокот. За да се излекуваат пациентите, се даваат високи дози на хемотерапија. Но, проблемот со овие високи дози на цитостатици е тој што тие ги уништуваат и нормалните матични клетки, заедно со малигните клетки. За жал, цитостатиците не може да делуваат селективно само на малигните клетки. За да се совлада овој проблем, матичните клетки се собират пред почетокот на лекувањето, а потоа со инфузија се внесуваат повторно кај пациентот, по примањето на високите дози на цитостатици. Тие матични клетки растат во шуплините на коските и произведуваат нови црвени крвни зрца, бели крвни зрнца и крвни плочки. Матичните клетки се важни каде и да се собираат, било во крвта со која патуваат, било во коскената срцевина каде се одмараат и делат. Матичните клетки можат да се земат на разни начини од различни дарители.

Извори на матични клетки:

• Коскена срцевина: матичните клетки може да се земат од коскената срцевина на дарителот. Тоа се изведува во општа анестезија, за да може матичните клетки да се земат со помош на бројни убоди со игла. Се замат од карличната коскена срцевина.
• Периферна крв: Во многу мал број, матичните клетки се наоѓаат и во нормалната крв. По хемотерапијата или лекувањето со стимурирачки фактори на коскената срцевина, кои често се нарекуваат фактори на раст (G-CSF), матичните клетки во се поголем број ја напуштаат коскената срцевина и влегуваат во периферната крв. Тогаш матичните клетки може да се земат со помош на специјална техника за собирање и со примена на машина за издвојување на клетките.
• Крв од папочната врвца: крвта од папочната врвца обично се фрла, по раѓањето на детето. Таа е богат извор на матични клетки. Тие може да се земат од исфрлената врвца по раѓањето и да се постојано потхрануваат и чуваат во посебна банка за матични клетки. Овој процес не претставува никаков ризик ниту за мајката, ниту за детето.

Дарители (донори) на матични клетки:

• Автологни (autologous): матични клетки се земаат од самиот пациент. Тие се земаат кога пациентот е во ремисија.
• Брат или сестра: матичните клетки се земаат од компатибилен брат или сестра, или поретко од некој друг члел од семејството.
• Друг дарител, кој не е во крвно сродство со пациентот: матичните клетки се земаат од доброволци, кои се регистрирани во еден од многуте регистри за давање на косена срцевина или крв од папочната врвца, кои ги има низ цел свет. Компатибилните дарители можат да се пронајдат со помош на компјутерски методи.

За жал, овие процедури не се за секој пациент адекватни, ниту расположиви. За лекарите, како и за семејството на пациенетот, ова претставува голем потфат, а за пациентот голем ризик. Но, кога е тоа можно, пресадувањето дава најдобра можност за оздравување од многу болести.

Трансплантацијата на коскената срцевина, по хемотерапијата со високи дози, е единствен избор за случаите со рецидив на болеста или за пациентите кои не дале одговор на претходно применетите тераписки опции.