Остеосарком

Што е остеосарком?

Остеосаркомот е најчест тип на коскен тумор и учествува со околу 35% од сите примарни малигни тумори на коските. Остеосаркомот израснува од коската т.е. настанува како последица на малигна трансформација на вретенестите клетки (остеобласти и остеокласти), кои ја градат стромата на коската.

Негова основна карактеристика е стварање на туморски остеоид т.е. незрела коска.

Најчест е остеосаркомот на фемурот (60%), тибијата (30%) и хумерусот- долгата коска на надлактицата (10%).

Но, остеосаркомот може да ги зафати и коските на карлицата и `рбетот.

Се разликуваат примарни и секундарни остеосаркоми.

Примарните остеосаркоми се развиваат на претходно здрава коска и почесто се јавуваат во детската и адолесцентната возраст, со пик на инциденцата од 10 до 19 годишна возраст. Пикот на инциденцата за примарниот остеосарком е поврзан со периодот на забрзаниот раст на коските, кој е присутен кај младите за време на пубертетот.

Секундарните остеосаркоми се јавуваат на претходно постоечка болест на коската (на пример Paget-ова болест) или на претходно озрачена коска. Секундарните остеосаркоми се јавуваат во постара возраст, после 40-тата година од животот.

Светската Здравствена Организација (СЗО) хистолошки ги класифицирала остеосаркомите во: центални (медуларни) остеосаркоми и површински (периферни) остеосаркоми, а секоја од овие групи има свои подгрупи (субтипови).

Најчест хистопатолошки субтип е високоградусниот централен остеосарком. Тој учествува со 80-90% од сите остеосаркоми и се карактеризира со зони на некроза, атипични митози и малигна р`скавица.

Чести субтипови се и: остеобластичниот, хондробластичниот и фибробластичниот остеосарком.

Остеосаркомот има двоен пик на инциденца. Првиот пик е во раната адолесценција (10-19 години), а вториот пик е во средната и понапреднатата возраст, и се должи на претходно спроведена зрачна терапија на коските, како и на претходно постоечка болест на коската (M. Paget).

Остеосаркомот почесто се јавува кај машкиот отколку кај женскиот пол и тој однос изнесува 1.4:1.

Причини и ризик фактори за настанување на остеосаркомот

Причините за настанувањето на остеосаркомот сеуште не се сосема разјаснети. Неговото настанување не може да се спречи, бидејќи се поврзува со случајните генетски мутации или промените на клетките на коската (остеобласти и остеокласти), кои го градат коскеното ткиво.

Во етиологијата на остеосаркомот се опишува мутација на генот во хромозомот13q-14. Оваа мутација е забележена кај две третини од пациентите со остеосарком.

Како фактори на ризик за настанување на остеосаркомот се наведуваат некои наследни болести т.е. болести кои се пренесуваат на потомците. Тие болести, кои ја зголемуваат можноста за појава на остеосарком се:

• retinoblastoma,
• Li-Fraumen синдром,
• Rothmund-Thomson синдром,
• M. Paget,
• Werner-ов синдром.

Како докажан надворешен фактор на ризик за настанување на остеосаркомот е јонизирачкото зрачење. Коскените саркоми беа едни од првите тумори кај кои се откри етиолошката поврзаност на нивното јавување со јонизирачкото зрачење. Доказ за тоа е следново. Остеосаркомите се појавија како резултат на големото производство на инструментални бројчаници и часовници во САД и Канада, веднаш по Првата Светска војна. Бројчаниците биле боени со луминисцентна боја, која содржела радиум и мезоториум, помешани со цинк сулфид. Младите работнички ги ставале четките во уста, внесувајќи го со тоа и радиумот, кој се депонирал околу непцата, предизвикувајќи радионекроза на вилицата, а исто така, и на долгите коски на рацете и нозете, како последица на апсорпцијата на радиумот преку системот за варење. Така, голем број од овие работнички, по подолг латентен период, развиле остеосарком.

Покасно е откриено дека и надворешната зрачна терапија предизвикува појава на коскен сарком. Било утврдено дека, кај деца кај кои била спроведена зрачна терапија во пределот на коската, по одреден латентен период, се развива секунарен, зрачно индуциран остеосарком. Латентниот период е обично околу 10 години, по реализираната радиотерапија.

Коскениот сарком е еден од најчестите секундарни тумори, кој се јавува како последица на применетата радиотерапијата во детската возраст. Тоа е и главна причина зошто радиотерапијата често се избегнува во третманот на детските малигноми.

Најчесто овие зрачно индуцирани коскени саркоми се: остеосаркоми, а поретко фибросаркоми и малигни фиброзни хистиоцитоми.

Другите можни фактори на ризик, како на пример траумата на коската и хроничните воспалителни процеси на коската, сеуште се во фаза на испитување.

Симптоми и знаци кај остеосаркомот

Постојат два доминантни симптоми кај остеосаркомот. Тоа се: болката и отокот на зафатената регија.

Болката обично се јавува прва т.е. му претходи на отокот со недели, па дури и месеци. Болката во почетокот е послаба и се јавува повремено. Во почетокот таа може да биде ублажена со аналетици, но сепак целосно не изчезнува. Со тек на време болката станува сé посилна и постојана. Карактеристично својство е интензивирањето на болката во текот на ноќта. Ова е посебно важен податок за поставување на рана дијагноза.

Секоја болка во пределот на коската, која долго трае и кога не поминува, туку напротив со тек на време сè повеќе се појачува и станува постојана, треба да биде доволна причина за да се отиде на лекарски преглед.

Отокот се јавува после неколку недели, па дури и месеци по појавата на болката. Отокот тешко веднаш се приметува поради присуство на меки ткива околу коската, како и присуство на поткожно масно ткиво.

Присутниот оток е алармантен знак, поради кој повеќето пациенти се јавуваат на лекар.

Малигниот остеосарком, за жал, се дијагностицира дури после неколку месеци од почетокот на првите симптоми. Причина за тоа е што ова е редок тумор, па не се помислува на него, но и поради тоа што тој се јавува во помлада возраст, кога се чести баналните повреди на коските и истегнувањата на мускулите при спортски активности.

Често се случува пациентите прво да се пратат на физикална терапија, која само ја влошува состојбата и ја одложува раната дијагноза.

Постојат остеосаркоми (иако се тие ретки) кои се многу агресивни. Тоа се агресивни тумори кои се пропратени во висока телесна температура, треска, општа слабост и малаксаност, губиток на телесна тежина и слабокрвност. Ова секогаш укажува на крајно лоша прогноза. Обично овие остеосаркоми се пропратени, веќе во време на дијагностицирањето, со бројни коскени и белодробни метастази.

Другите симптоми и знаци на болеста се поврзани со присутните метастази во далечните органи. Тие се знак за присуство на метастатска болест.

Најчести се белодробите метастази (во 80-95%). Метастазите во белите дробови обично се асимптоматски. Типична локализација на белодробните метастази е субплеврална (под белодробната обвивка-плевра). Доколку метастазата ја зафати и плеврата, тогаш доаѓа до развој на плеврален излив, што е лош прогностички знак.

Централно локализизираните метастази во белите дробови може да вршат притисок на некој од главите дишни патишта (бронхи), па да дадат слика во која доминираат: отежнато дишење, напади на гушење, болки во градите и хемоптизии (искашлување на крв).

Другите симптоми и знаци на болеста зависат од тоа кои органи или ткива се зафатени со метастази.

Дијагностички постапки кај остеосаркомот

Дијагнозата се поставува со внимателно земена анамнеза, физикален преглед по системи, лабораториски испитувања, рендгенографски испитувања, инвазивни дијагностички процедури (за цитолошка и хистолошка дијагноза), радиоизотопски и ехотомографски испитувања.

Анамнеза и физикален преглед

При анамнезата, особено се обрнува внимание на присутните симптоми и знаци на болеста. Симптомите зависат од локализацијата на примарниот сарком.

По земањето на детална анамнеза, искусниот лекар, ако се посомнева за постоење на карцином, ќе назначи и други дополнителни испитувања со цел да се постави точна и рана дијагноза.

По анамнезата следи внимателен физикален преглед по системи.

Доколу остеосаркомот е локализиран на екстремитетот, ќе биде присутна голема туморска творба, која може да се напипа. Обично тоа е болен оток на допир.

За поставување на дијагнозата на остеосаркомот се користат повеќе дијагностички постапки како: нативна рендгенграфија, компјутеризирана томографија, магнетна резонанца, сцинтиграфија на скелетот, како и други дополнителни дијагностички постапки. Сепак, дефинитивната хистопатолошка дијагноза се поставува со микроскопски преглед на материјалот земен со биопсија на туморот.

Рендгенграфија на зафатената регија

Рендгенска снимка на зафатената регија е првичната дијагностичка постапка, која може да покаже присуство на тумор.

Карактеристичен наод на рендгенската снимка е присутна продирачка остеолитична лезија ,која е без јасни ивици према околината. Кога туморот ќе пробие надвор од кортексот на коската, доаѓа до подигање на периостот и тогаш е можно формирање на т.н. Codman-ов триаголник. Ова е карактеристичен реднгенски наод за остеосаркомот.

Кај остеосаркомот може да се видат и други рендгенски наоди: наод на густа склероза на зафатената коска, наод на мали островца со иглести творби, понекогаш ортогонално т.е. под прав агол поставени во однос на надолжната оска на коската и дава каракеритичен рендгенски наод т.н. sun raуs speculation (слика на сончеви зраци).

Типични рендгенграфски знаци за периферните остеосаркоми, кои започнуваат од периостот на коската се: пробивни лезии во кортексот на коската и густа калцификација (таложење на калциум).

Комјутеризирана томографија на зафатената коска

По нативната рендгенграфија следи компјутеризираната томографија на зафатената коска. Со оваа дијагностичка метода се утврдува точната локализација на туморот и неговата големина, како и можните метастази (повеќе од еден тумор на иста коска).

Компјутерската томографија (КТ) користи посебна опрема со рендген зраци за добивање на слики од телото од различни агли. Податоците се анализираат и се обработуваат со помош на компјутер. Така се добиваат дигитални слики кои прикажуваат пресеци на телото низ органите и ткивата. На тој начин се овозможува тродимензионален детален приказ на надолжни и на напречни пресеци на сите ткива и органи.

КТ е најпрецизна дијагностичка метода.

КТ дава морфолошки изглед на туморот, овозможува да се измери неговата големина, да се утврди прецизната локализација на туморот како и неговата проширеност во околните ткива и структури.

КТ се користи за планирање и за соодветно администрирање на радиотерапијата со помош на КТ симулатор.

КТ се користи за прецизно водење на биопсијата и на другите минимално инвазивни процедури, како и за планирање на хируршкиот третман и за утврдување на операбилноста на туморот.

Оваа дијагностичка процедура е безболна и не дава несакани ефекти.

Магнетна резонанца (МРИ)

При прегледот со магнетна резонанца се користат силни магнетни полиња, со кои се добиваат неверојатно јасни и детални слики од внатрешните органи и ткива.

При МРИ не се изложува пациентот на дополнително озрачување, бидејќи се користат електромагнетни бранови.

Магнетната резонанца денес се користи а да се одреди проширеноста на туморот во околните структури т.е. степенот на неговата инвазија во меките ткива.

Тоа е безболна процедура без несакани ефекти.

Со КТ и МРИ на афектираната регија прецизно се проценува туморската инвазија. МРИ се користи почесто за проценка на туморите на екстремитетите и ‘рбетниот столб, додека КТ се користи за абдоминалната и градна болест.

Артериографија и лимфангиографија

Ова се дијагностички процедури, при кои се вбризгува контраст во крвните или лимфните садови, после кој се прават рендгенски снимки и се гледа како контрастот минува низ артериите или лимфните садови. Оваа метода е основна за утврдување на васкуларната и лимфната инвазија на туморот, особено пред донесување на одлука за „спасување на екстремитетот“ или т.н. „limb salvage“ хирургија.

Рендгенграфијата на белите дробови, ехотомографски преглед на абдоменот и сцинтиграфски преглед на скелетот се дополнителни дијагностички процедури кои се потребни за дефинитивна проценка на стадиумот на болеста.

Рендгенграфија на бели дробови
Рендгенграфијата на белите дробови е потребна за откривање на евентуално присутните белодробни метастази, кои се најчести метастази кај остеосаркомот. Тие се јавуваат дури во 80 до 95% од пациентите со остеосарком. Доколку е потребно, покрај рендгенграфија на градниот кош, се прави и компјутеризирана томографија и магнетна резонанца на градниот кош.

Ехотомографски преглед на абдомен

Ехотомографскиот преглед (ултразвук) користи звуци со висока фрекфенција, кои преку сонда се насочуваат кон телото на пациентот. Преку истата сонда се регистрираат одбиените зрачни бранови и врз основа на разликата од влезниот сноп на ултразвучните зраци и одбиените зраци се добива слика за внатрешните органи и структури на телото. Таа слика се гледа на монитор.

Ехотомографскиот преглед на абдоменот ни дава преглед на сите органи и структури во абдоменот, а посебно е корисна дијагностичка метода за откривање на метастази во црниот дроб.

Оваа метода се користи кај остеосаркомот за откривање на евентуално присутни метастази во абдоменот, со што помага во одредувањето на стадиумот на болеста.

Компјутеризирана томографија и магнетна резонанца на граден кош и абдомен

Компјутеризираната томографија и магнетната резонанца, покрај што се користи за поставување на дијагнозата на примарниот остеосарком, тие се корисни и за одредување на далечните метастази (белодробните и абдоминалните), а со тоа се одредува и стадиумот на болеста, кој е многу важен за планирањето на третманот.

Сцинтиграфски преглед (скен) на скелет

Сцинтиграфијата на скелетот со радиоактивен технициум е дијагностичка метода која помага во откривањето на примарниот тумор, но и во откривање и на коскените метастази доколку се тие присутни.

Лабораториски испитувања

Покрај овие бројни радиолошки испитувања, кои се многу важни и незаменливи во одредувањето на стадиумот на болеста, како и во планирањето на третманот, потребно е да се направат и рутински лабораториски испитувања. Во рутински лабораториски испитувања спаѓаат: крвна слика и седиментација, хепатални ензими, алкална и кисела фосфатаза, уреа, креатин и електролити.

Околу половина од болните имаат покачени вредности на алкална фосфатаза и лактат дихидрогеназа во серумот.

Биопсија

Сепак, за поставување на дефинитивна хистопатолошка дијагноза потребно е да се направи биописија од сомнителната промена. Материјалот од биопсијата се испраќа кај патолог, кој ја поставува хистолошката дијагноза на остеосаркомот и го одредува степенот на диференцираноста на туморот (G).

Обично се прави тенкоиглена биопсија или „tru cut“ или „core“ биопсија, со која се обезбедува доволно ткиво за хистопатолошка дијагноза и одредување на градусот на саркомот.

Начин на ширење на остеосаркомот

Остеосаркомот се шири по три главни механизми. Тоа се:

• директно ширење,
• ширење по крвен пат,
• ширење по лимфен пат.

Директно ширење

Остеосаркомот се шири во коскената шуплина, долж коската во која настанал. Со неговиот локален раст, тој може покасно да ги зафати и околните меки ткива.

Ширење по крвен пат

Остеосаркомот често дава далечни метастази, кои се јавуваат како резултат на расејувањето на малигните клетки по крвен пат.

Најчесто дава белодробни метастази, кои во 50% од пациентите се јавуваат веќе по 5-6 месеци, а во 20% од пациентите по 2 години од поставувањето на дијагнозата.

Метастазите во белите дробови обично се асимптоматски. Типична локализација на белодробните метастази е субплеврална (под белодробната обвивка-плевра). Доколку метастазата ја зафати и плеврата, тогаш доаѓа до развој на плеврален излив, што е лош прогностички знак.

Централно локализизираните метастази во белите дробови може да вршат притисок на некој од главните дишни патишта (бронхи), па да дадат слика во која доминираат: отежнато дишење, напади на гушење, болки во градите и хемоптизии (искашлување на крв).

Остеосаркомот често дава и коскени метастази.

Остеосаркомот поретко метастазира во другите органи, но со сè почестата примена на комбинираната терапија (хирургија, радиотерапија и хемотерапија) во третманот на остеосаркомот, се продолжува и севкупното преживување кај пациентите, па денес се сè почести и метастазите во другите далечни ткива и органи, како што се кожата, мозокот и црниот дроб.

Ширење по лимфен пат

Остеосаркомот многу ретко метастазира по лимфен пат (во само 3% од случаите).

Градус и стадиуми на остеосаркомот

Одредувањето на степенот на диференцираноста на туморот т.е. неговиот градус (G) е од големо значење, како за одредување на стадиумот на болеста и нејзината прогнозата, така и за планирањето на терапијата.

Вискоградусните тумори се агресивни тумори и брзо локално се шират и брзо даваат далечни метастази. Во нивниот третман се применува агресивна комбинирана терапија, која ги вклучува сите тераписки модалитети: хирургијата, хемотерапијата и радиотерапијата. Прогнозата на овие тумори е многу полоша од онаа на нискоградусните тумори.

Степен на диференцијација на малигните клетки (градус)

• G1 – нискоградусни тумори (добро диференцирани),
• G2 – високоградусни тумори (лошо диференцирани).

Стадиумите го вклучуваат степенот на диференцираноста на туморот (G), како и локалниот раст и дистантните метастази.

Универзалната TNM класификација не се често користи за саркомите, бидејќи тие многу ретко метастазираат во лимфните јазли.

Почесто користен систем за стејџирање на саркомите е т.н. Enneking систем. Тој се базира на градусот на туморот (G), на локалната проширеност на примарниот тумор (T) и на присутните метастази во лимфните јазли или во другите оддалечени ткива и органи (М).

Локалната проширеност на примарниот тумор се класифицира со:

• Т1 – означува тумор ограничен во пределот на зафатената коска,
• Т2 – означува тумор кој се проширил надвор од коската и ги зафатил околните структури.

Метастазирањето на примарниот тумор се одредува со:

• М0 – нема присуство на метастази во лимфните јазли и далечните ткива и органи,
• М1 – присуство на метастази во лимфните јазли и далечните ткива и органи.

Овие фактори се комбинираат за да го дадат стадиумот на болеста.

Стадиум Градус Тумор Метастази
IA G1 T1 M0
IB G1 T2 M0
IIA G2 T1 M0
IIB G2 T2 M0
IIIA G1 или G2 T1 M1
IIIB G1 или G2 T2 M1

Стадиуми на болеста

• IA – карциномот е нискоградусен и е ограничен само на зафатената коска,
• IB – карциномот е нискоградусен и е проширен надвор од зафатената коска и ги инфилтрира околните меки ткива, каде има крвни садови и нерви,
• IIA – карциномот е високоградусен и е ограничен само на зафатената коска,
• IIB – карциномот е високоградусен и е проширен надвор од зафатената коска и ги инфилтрира околните меки ткива, каде има крвни садови и нерви,
• IIIA – карциномот е или нискоградусен или високоградусен, ограничен на зафатената коска, но има и присутни далечни метастази,
• IIIB – карциномот е или нискоградусен или високоградусен, проширен е надвор од зафатената коска и ги инфилтрира околните меки ткива и има присутни се далечни метастази.

Третмански опции кај остеосарком

Третманот на остеосаркомот сè до 1970-тите години бил исклучиво хируршки. Резултатите од само хируршкиот третман биле слаби и стапката на 5 годишното преживување била 20%. Со воведувањрто на хемотерпијата во третманот на остеосаркомот, значително се зголемила стапката на севкупното преживување. Хемотерапијата денес се користи во комбинација со хирургијата и се дава неоадајувантно (пред оперативниот третман) и адјувантно (по оперативниот третман).

Лекувањето на остеосасркомот изискува мултидисциплинарен пристап од искусен тим.

Терапискиот пристап кај остеосаркомот се одредува врз база на стадиумот на болеста и градусот на туморот.

Дополнителни параметри, кои треба да се земат во предвид при одредувањето на тераписките протоколи, се: општата состојба на пациетот и возраста.

Третманот е строго индивидуализиран, односно посебно се планира и одредува за секој пациент, во зависност од претходно наведените прогностички фактори, во прв ред од стадиумот на болеста и од степенот на диференцираноста на туморот.

Расположиви тераписки модалитети за остеосаркомот се:

• хирургија,
• хемотерапија.
• радиотерапија,

Хирургија

Главната цел на хируршкиот третман е да се контролира примарната болест, да се зачува функцијата на зафатениот екстремитет или соодветниот дел од телото и да се овозможи долго преживување.

Типот на хируршкиот зафат зависи од местото на туморот и неговата локална проширеност.

Со користење на магнетната резонанца, се одредува, со голема точност, локалната проширеност на туморот во коската и во околните структури. Сепак, денес при хируршкиот зафат се отстранува целиот тумор, но и доволно нормална коска, со цел да се превенира хируршката грешка при мерењето на туморската инвазија.

Најголем број од остеосаркомите, кои се локализирани на екстремитетите, може оперативно да се отстранат без да се направи и ампутација на екстремитетот, со искучок на оние тумори кои се локализирани во близина на зглобовите или ако се со друга проблематична анатомска локализација.

Широка локална ексцизија со отстранување на целиот тумор и околното реактивно ткиво, како и дел од нормалното ткиво (сигурносна граница во здраво), е хируршка процедура на избор.

Поштедната хирургија или „limb salvage“ хирургија е посебно актуелна во последниве години. Целта на оваа хируршка процедура е спасување на екстремитетот и избегнување на мутилантни (осакатувачки) зафати. Со овој вид на хируршки третман се постигнува добра локална контрола. За да се овозможи овој тип на хируршки зафат се спроведува предоперативна хемотерапија. Предоперативната хемотерапија го намалува туморот и на тој начин овозможува да се направи попоштедна операција, со зачувување на екстремитетот, а исто така, таа го намалува и ризикот од појава на далечни метастази.

За одредувањето на хируршкиот зафат, неопходно е да се направи втора магнетна резонанца, која се прави по завршувањето на предоперативната хемотерапија, која доведува до промена на состојбата, т.е. до намалување на туморот. Вториот МРИ скен, често пати покажува значително повлекување на туморот од главните крвни садови, што и овозможува да се спроведе попоштедна операција. Сепак, доколку крвните садови се сигурно зафатени со туморот, тогаш тие мора да бидат хируршки отстранети. Остеосаркомот ретко ги инфилтрира периферните нерви и обично не е потребно нивно хируршко отстранување.

По хируршкиот зафат следи постоперативна хемотерапија.

Ампутацијата вклучува оперативно отстранување на екстремитетот и дел од здравото ткиво. Апутацијата е неопходна во случаите кога е туморот голем и проширен или метастазиран во нервните и крвните садови, кои го опкружуваат туморот. Во тие случаи не е можно да се сочува екстремитетот.

Според тоа, видот на оперативниот третман зависи од различни фактори како што се: локализацијата на туморот и неговата големина и проширеност во околните структури.

Хирургијата во некои случаи се користи и во третман на далечните метастази.

Така на пример, солитарна белодробна метастаза може хируршки да се отстрани (метастазектомија). Овој третман се покажал ефикасен и значително го подобрува севкупното преживување.

Хемотерапија

Хемотерапијата, без сомневање, значително ја подобри прогнозата кај високоградусните остеосаркоми.

Таа најдобро е да се применува предоперативно и постоперативно. На тој начин, не само што се намалува примарниот тумор и се овозможува попоштедна операција, туку се превенираат и контролираат можните далечни метастази.

Предоперативна хемотерапија

Поголем број од пациентите, уште за време на дијагностицирањето на остеосаркомот, имаат т.н. микрометастази кои не можат да се откријат со вообичаените дијагностички постапки. Тоа е и основната причина за примената на предоперативната хемотерапија.

Предоперативната хемотерапија се применува со цел да се намали примарниот тумор на меките ткива и на тој начин да, од првично неоперабилен, премине во операбилен тумор. Со примената на предоперативната хемотерапија се овозможува помалку радикален (помалку опсежен, осакатувачки) хируршки зафат. Така, по спроведената предоперативна хемотерапија можно е да голем дел од неоперабилните тумори станат операбилни и кај нив да се спроведе т.н. „limb salvage“ хирургија, односно да се спаси зафатениот екстремитет и да се очува неговата функција.

Хемотерапијата може да се спроведе како:

• системска (интравенска апликација на цитостатици),
• интраартеријална (интраартериска апликација на цитостатици).

Системската хемотерапија се спроведува со интравенска примена на цитостатици, кои се даваат во одредени временски интервали. Обично преодперативно се спроведуваат 3-4 циклуси на хемотерапија.

Интраартеријалната хемотерапија се состои од администрирање на цитостатици преку артериската циркулација, и тоа како интраартериска инфузија или изолирана перфузија на екстремитетот или органот и примена на хипертермија (загревање) за потенцирање на ефектите на цитостатските лекови. Сепак, овој вид на хемотерапија не ги оправдал очекувањата. Напредокот во постигнувањето на подобра локална контрола е минимален. Чести се и компликациите од овој вид на предоперативна хемотерапија и тие се најчесто: артериска тромбоемболија и инфекција.

Најчесто користени цитостатици се: doxorubicin (adriamycin), cisplatin, ifosfamid (holoxan), etoposid и високи дози на methotrexat. Иако хемотерапијата ја одложува операцијата за неколку месеци, таа има многубројни предности: го намалува туморот, што овозможува помалку опсежна операција и овозможува проценка на тоа колку туморски клетки се уништени со хемотерапијата (некроза на туморот) во моментот на ресекцијата.

Иако предоперативната хемотерапија е широко применета кај остеосаркомот, сепак постојат одредени тешкотии при нејзината примена.

Така, некои тумори не даваат одговор на применетата хемотерапија (рефрактерни тумори), па дури и растат додека се спроведува хемотерапијата. Во тие случаи, хируршкиот зафат по хемотерапијата ќе биде потежок за изведување, отколку тој да се извел пред хемотерапијата.

Друго, слабиот одговор на предоперативната хемотерапија остава време за развој на далечни метастази.

Трето, кога постои висок ризик за локален релапс (како во случаите на присутна патолошка фрактура, голема инфилтрација на меките ткива, присуство на дифузни мускулни и кожни инфилтрации), добриот одговор од хемотерапијата не го и намалува ризикот од појава на локален релапс, па затоа, во тие случаи, не треба да се заборавин дека ампутацијата е побезбедна хируршка терапија. Во тие случаи локалната контрола на болеста е подобра со ампутација т.е. се намалува процентот на локален релапс.

Постоперативна (адјувантна) хемотерапија

Постоперативната хемотерапија се применува кај неметастаски остеосаркоми, кои се со висок хистолошки градус, со цел да се намали ризикот од подоцнешна појава на далечни метастази.

Постоперативната хемотерапија се применува и кај пациенти, кај кои не било можно хируршко отстранување на целиот тумор.

Постоперативната хемотерапија била за прв пат спроведена во третманот на остеосаркомот во раните 70 ти години од минатиот век. Раните студии користеле многу високи дози на metothrexate и тие студии, иако биле малку на број и неконтролирани, сепак покажале намалување на процентот на локален релапс.

Во 1979 година, Rosen користел комбинирана хемотерапија, со примена на cyslophosphamide, bleomycin и actinomycin D (BCD-протокол), кој потоа прераснува во Т10 програма. Оваа полицитостатска терапија дала подобро севкупно преживување.

Поновата Европска студија ги споредувала резултатите од третманот со Т10 програмата со оние добиени со 17 неделен третман со adriamycin и cisplatin. Резултатите покажале дека не постои значителна разлика во преживувањето кај пациентите кои биле третирани на овие два различни начини.

Денес во тертаманот на остеосаркомот најчесто се користи MAP-протоколот (methotrexate, adriamycin и platinol-cisplatin).

Големите мултиинституционални клинички студии покажале 5 годишно преживување, кај просечно 55-60% од пациентите, кои биле лекувани со постоперативна хемотерапија.

Според тоа, постоперативната хемотерапија е оправдана во третманското водење на пациентите со остеосарком.

Еден чекор понапред во поуспешното третирање би бил и тој да се внимателно селектираат пациентите со мал ризик од метастазирање и тие да се третираат со конвенционална хемотерапија, а само оние пациенти со високоградусни остеосаркоми и висок ризик за метастазирање, да се лекуваат со високи дози на цитостатици.

Хемотерапија за метастатска болест

Исто така, хемотерапијата се применува и кај метастатска болест, со цел да се подобри квалитетот на животот на пациентот и евентуално да се продолжи севкупното преживување. Хемотерапијата кај метастатската болест е палијативна.

Радиотерапија

Улогата на радиотерапијата кај остеосаркомот е ограничена. Остеосаркомот е радиорезистентен тумор и дава одреден одговор на радиотерапијата само ако се применат високи зрачни дози.

Радиотерапијата е локална терапија, која ги уништува карциномските клетки само во регијата која се озрачува. Се спроведува со специјални машини (линеарни акцелератори) кои произведуваат рендгенски зраци со висока енергија. Зраците минуваат низ телото на пациентот од надвор и затоа и се нарекува надворешна радиотерапија.

Радиотерапијата може да се спорведува како:

• предоперативна,
• постоперативна,
• самостојна (како единствен тераписки модалитет).

Предоперативна радиотерапија

Предоперативната радиотерапија се применува кај пациенти со гранично операбилен или неоперабилен тумор. Примарната цел на предоперативната радиотерапија е да го претвори првично неоперабилниот тумор во оперативен, на тој начин што го намалува туморот. Предоперативната радиотерапија може да овозможи радикален хируршки третман.

Исто така, предоперативната радиотерапија ги инактивира туморските клетки, со што го намалува ризикот од туморска имплантација и метастатско ширење во крвните садови за време на хируршкиот третман. На тој начин се намалува и ризикот од локален рецидив, како и ризикот од далечни метастази.

Сепак, денес предоперативната радиотерапија ретко се користи и наместо неа се применува предоперативна хемотерапија.

Постоперативна надворешна радиотерапија

Постоперативната (адјувантна) радиотерапија има за цел да ја подобри локалната контрола на болеста и преживувањето. Таа се применува во случаите кога постои заостанат тумор по операцијата т.е. кога тој не е изваден туморот во целост, како и при постоење на позитивни хируршки ивици при микроскопски преглед на оперативниот материјал (туморот не е изваден во здраво).

Кај туморите локализирани на екстремитетите, зрачниот волумен ја вклучува туморската ложа со постоперативните лузни и дренажа, со широки рабови (најмалку 5-7 cm во здраво). Вкупната туморска доза е 50Gy, која се остварува во тек на 5 недели, со дневна фракција од 2 Gy (вкупно 25 дневни фракции). По остварувањето на доза од 50 Gy, зрачното поле се намалува и го опфаќа само туморското лежиште и лузната. Преку вака намалено зрачно поле се додава дополнителна доза од 10 Gy (вкупна туморска доза остварена со широкото и намалено зрачно поле е 60 Gy), за тумори со низок градус (добро диференцирани, G1) и дополнителна доза од 15-10 Gy (вкупна туморска доза од 65-70 Gy) за туморите со висок градус (лошо диференцирани, G3).

Доколку радиотерапијата се спроведува на екстремитетот, потребно е најмалку една третина од екстремитетот да е исклучена од зрачното поле, за да се избегне појавата на лимфеден (пореметена лимфна циркулација со стаза) и да се зачува функцијата на естремитетот.

Постои деоказ дека радиотерапијата има ефект на резидуалната микроскопска болест. Клиничките студии покажале дека е намален процентот на локални рецидиви кај пациентите кои примале постоперативна радиотерапија како дополнителна терапија на хирургијата, посебно кај остеосаркомите на долната вилична коска.

Радиотерапија како самостоен, единствен третман

Како единствен тераписки модалитет, радиотерапијата се применува само кај локално напредната и неоперабилни тумори, при постоење на медицински контраиндикации за оперативен третман, и кај рецидивна или метастатска болест.

За да се постигне добра локална контрола на болеста, само со радиотерапија, потребно е да се применат многу високи зрачни дози. При тоа, постои висок ризик од појава на несакани ефекти.

И овој вид на радиотерапија се спроведува со надворешно зрачење со примена на линеарен акцелератор и користење на високоенергетски фотони. Енергијата на фотоните се одредува во зависност од локализацијата на туморот.

Терапија на далечните метастази

Присуството на белодробни метастази е лош прогностички знак. Посебно е лоша прогнозата доколку се присутни истовремено и коскени метастази. Кај пациентите со метастаски остеосарком не е можно комплетно излекување.

Пациентите со една или две белодробни метастази треба да бидат лекувани со хемотерапија. Ако се добие комплетен одговор, тогаш пациентите треба внимателно и често да се следат и, доколку се јават метастази, тие да се хируршки отстранат (торакотомија сометастазектомија). Затоа, се препорачуваат чести компјутерски томографии на градниот кош, за рано откривање на повторените метастази.

Пациентите со бројни белодробни метастази скоро сигурно неможат да се излечат, дури и ако постои комплетен одговор на дадената хемотерапија. Сепак, хемотерапијата треба да се примени и кај овие пациенти, бидејќи со неа може да се постигнат долготрајни одговори.

Почест случај е да метастазите во белите дробови се јават по завршувањето на хемотерапијата. Некои пациенти можат да бидат излекувани со хируршко отстранување на метастазите. Добар прогностички фактор за успехот од хирургијата е присуството на помалку од 5 – 6 белодробни метастази, како и нивно локализирање само во едното белодробно крило, наспроти постоењето на поголем број на метастази и локализирани во двете белодробни крила, како и нивна периферна локализација, близу до плеврата.

Пациентите кои развиваат белодробни метастази додека трае хемотерапијата имат многу лоша прогноза. Тоа зборува за хеморезистентност на остеосаркомот.

Појава на релапс веднаш или после неколку месеци од хемотерапијата е, исто така, лош прогностички фактор.

Присуството на плеврален излив е посебно лош прогностички знак и скоро секогаш е последица на зафатеноста на плеврата.

Сеуште постојат многу прашања кои треба да бидат одговорени во врска со оптималниот третман на белодробните метастази. Не е сеуште јасно колку често повторуваните торакотомии се успешни. Така, некои пациенти имаат повторувани торакотомии и секоја од нив е оправдана, но сепак не дава траен бенефит.

Прогнозите за излекување зависат од различни фактори, пред и после лекувањето, а тоа се:

• локализација на туморот,
• големина на туморот,
• стадиум на болеста,
• градусот на туморот,
• возраста на пациентот,
• резултатите од крвните и другите тестови.

По завршувањето на лекувањето, прогнозите за излекување, исто така, зависат од тоа:

• каков одговор дала применетата хемотерапија,
• дали со оперативниот зафат е отстранет цел или само дел од туморот.

Терапија по стадиуми

Локализирани тумори

Хемотерапија

Хемотерапијата, како дел од мултидисциплинарниот пристап, значително ги зголеми стапките на 5-годишното преживување кај пациентите со локализирани тумори, од 20% до 60%.

Иако повеќе протоколи вклучуваат воедно и предоперативна и постоперативна хемотерапија, таа не докажала дека има придонес во преживувањето, споредена само со постоперативната хемотерапија. Но, во секој случај, предоперативната терапија, во голем број случаи овозможува да се изведе попоштеден оперативен зафат т.е. овозможува зачувување на екстремитетот и неговата функција.

Евалуацијата на хистолошкиот одговор по 4-6 курса на предоперативна хемотерапија дава важни прогностички информации. Доколку со применетиот хемотераписки протокол не се постигне добар одговор, се продолжува со друг хемотераписки протокол. Но, менувањето на хемотерапискиот протокол, кај пациентите со слаб одговор, не докажало дека може да го подобри исходот.

Хемотерапијата е интензивна и базирана врз комбинации на doxorubicin и cisplantin. Многу центри додаваат ifosfamide и високи дози на methotrexate со leucovorin.

Хемотерапискиот третман трае од 7 до 12 месеци.

Рандомизираните студии сугерираат дека комбинацијата на cisplantin и doxorubicin може да даде скоро идентични резултати како и оние кои се постигнуваат со покомплексните полицитостатски режими (со повеќе цитостатици).

Примената на многу високи дози на цитостатици, што бара употреба и на фактор на раст, не покажала дека ги подобрува понатамошните резултати.

Хирургија

За локализирана болест, треба да се ресецира лузната од биопсијата и да се отстрани туморот “en bloc” т.е. во целост. Потоа се можни неколку хируршки опции за реконструкција: реконструкција со примена на протеза, со примена на коскен графт (автологен или алоген) и други.

Резултатите од примарната хемотерапија се ценат врз база на критериумите според Huvos, односно според процентот на некротизирани туморски клетки во оперативниот материјал:

• I степен до 50%
• II степен до 50-90%
• III степен над 90%
• IV степен 100%

Како добар одговор се смета III и IV степен, а како лош одговор I и II степен.

Одговорот на предоперативната терапија е еден од најважните поединечни прогностички фактори.

Метастазите, ако се поединечни, не значи дека ја намалуваат можноста за куративен третман.

Ампутација на екстремитет се прави само во случај кога не е можно да се направи екстирпација на туморот.

Радиотерапија

Радиотерапијата може да биде индицирана во случај на неоперабилен тумор.

Опциите за зрачење вклучуваат висока доза, меѓу 55 и 70 Gy, во зависност од локализацијата на туморот.

Радиотерапијата може да биде успешна во палијација на локална рекурентна болест.

Метастатска и рецидивантна болест

Метастатската болест треба да се лекува со комбинација на хемотерапија и метастазектомија (често е потребно да се повторуваат торакотомиите во повеќе наврати, бидејќи најчестите метастази се на белите дробови).

Опциите за втора линија на хемотерапија зависат од примарниот третман, но често се базирани врз високи дози за да се постигне 5-годишно преживување од 40%, и со комплетно хируршко чистење на сите метастази.

Следење на пациентите

Пациентите треба да се следат на 3-месечни интервали до 3 години по завршу- вањето на третманот, потоа на 6-месечни интервали до 5 години и на 8-12-месечни интервали до 10 години.

Следењето се состои од земање на детална анамнеза и физикален преглед по системи, рутински лабораториски испитувања, рендгенграфија на зафатената регија, рендгенграфија на белите дробиви, ехотомографија на абдомен. Доколку постои сомневање за присутен локален рецидив на болеста, се прават дополнителни иследувања, кои се исти како и при дијагностицирање на болеста.

Педијатриските пациенти треба да се следат подолго време, поради долгорочната токсичност. Прегледот треба да вклучува рендгенграфија на белите дробови.